宫颈癌疫苗: 您不知道的故事（上）

谭先杰

北京协和医院的妇科肿瘤医生

请您和我一起专心分享几段人与宫颈癌疫苗有关的精彩故事，没错儿，真的是故事。先来分享第一段故事。

2008年10月6日下午5时30分，举世瞩目的诺贝尔生理学或医学奖公布了，奖项与两个病毒有关：人乳头瘤病毒（HPV）和人类免疫缺陷病毒（HIV），它们分别导致人类的宫颈癌和艾滋病。德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森凭借有关HPV的研究独享诺贝尔一半的奖金，另外两位科学家分享另一半，尽管HIV 的名声比HPV要大很多。

获得诺贝尔奖后，豪森成了举世闻名的人物，在妇科领域更是“妇孺皆知”(因为妇产科女性较多)。然而，有多少人知道这份荣耀背后的曲折呢？让我汗颜的是，我都夸夸其谈地讲了人乳头瘤病毒十多年了，也是为了准备课件才刚刚知道！

让我们把镜头拉回到上世纪三十年代。1936年，在德国西北部一个叫埃森（Essen）的城市---一个在二战中饱受战火蹂躏、战后又饱受污染之苦、现在则世界宜居的城市，一个伟大的人物降生了，他就是哈拉尔德•楚尔•豪森（Harald Zur Hausen）同学。

上个世纪五十年代末六十年代初，豪森成为了医学生和医生。按照今天的标准，豪森同学并不是一个优秀医生。因为，很多疾病令他焦头烂额，他不去想如何攻克这些疾病，而是“对引起这些疾病的感染性病因更感兴趣，远胜过癌症本身”。

于是，豪森一头扎进或者说“躲”进实验室。然而，与瓶瓶罐罐为伍的工作没有给他带来多少乐趣和成就感。他曾试图用牛痘病毒去破坏小鼠细胞内的染色体，但收获不大。当时这个领域很冷门，没有前人的工作可供参考。他修读了细胞遗传学和分子生物学。但挫折越来越多，经过痛苦的思考，豪森想离开那个鬼地方，换个环境工作。

这个时候，来自大西洋彼岸的一封信改变了豪森的命运，也可以说改变世界女性的命运。

美国宾夕法尼亚大学医学院向豪森所在研究所写信，希望有一位年轻的德国学者前往合作研究。然而，与我们在学界很有成就的领导一样，所长大人每天都要接到类似的信，于是，他将信随手丢进了废纸篓。

奇葩的是，所长先生中午无意中对豪森他们提起这件事儿，于是，戏剧性地一幕发生了---豪森毫不犹豫冲到所长办公室，从废纸篓中捡回了那封信，擦干上面的咖啡沫甚至更恶心的东西，捋把捋把，然后就去了美国费城。

在宾夕法尼亚大学，豪森遇到了著名病毒学家亨里夫妇（Werner Henle 和 Gertrude Henle），学习到了一种使用EB（Epstein-Bar）病毒改变伯基特氏（Burkitt）淋巴瘤细胞染色体的技术。

三年后，他回到德国，在他自己的实验室内，他首次发现病毒基因可以整合到人类细胞的基因组中，第一次显示病毒能够以基因组的形式（而不是完整的病毒颗粒）存在于人类肿瘤细胞，通过修饰基因组使细胞呈肿瘤性生长。

在淋巴细胞中发现病毒的信号完全是在意料之中，因为EB病毒可以引起单核细胞增多症。意外的是，豪森和他的同事们在一种上皮性癌---鼻咽癌细胞中也发现了EB病毒,这让豪森脑洞打开！

豪森萌发了一个大胆的假设：同为上皮细胞癌变的宫颈癌，或许并非是由单纯疱疹病毒引起。这和当时的流行观点大相径庭，当时的主流观点认为宫颈癌的元凶是单纯疱疹病毒，对，就是那种让嘴角或者裆部长个小水泡的病毒！

伟大的发现，门的开合，通常是在一念之间！

于是，从1972年开始，豪森就着手检验自己的假设。然而，这是一条前人没有走过的路，他面临的是来权威世界的挑战。

尽管人乳头瘤病毒HPV被当作宫颈癌诱因的候选病毒之一，但这种病毒难以分离并且无法在培养基中离体培养，于是他转而提取病毒的DNA去感染正常组织。令人失望的是，来自足底鸡眼的HPV的DNA无法导致生殖器疣，更不用说诱发宫颈癌。换作是别人，恐怕会义无反顾地把HPV排除出列，所幸豪森坚持认为这可能是两类不同的病毒，致病的应该是另外的类别。

时间到了1974年，美丽的美国佛罗里达海滩。这一年，豪森前往这里参加一场国际会议，准备报告关于他们近年关于宫颈癌与病毒相关性研究的初步结果。

巧合的是，在豪森上台演讲之前，一位来自芝加哥的研究者报告他从一个宫颈癌患者的标本中分离到了40%的单纯疱疹基因组，这几乎从生物学上坐实了当年流行的正统观点----单纯疱疹病毒是宫颈癌的致病病毒。听众们对这位研究者的发言，自发地报以雷鸣般的掌声。

随后豪森上台，我猜想豪森同学大概是这样说的：各位亲，对不起，我们的研究团队在宫颈癌中没有检测到单纯疱疹病毒，我们并认为人单纯疱疹病毒是宫颈癌的病因。

对于豪森不按常规出牌报告的这一阴性结果，现场听众的反应，有的是这样的，对，惊呆，质疑！有的是这样的，对，不屑，冷漠！或者像流行的网络语言：我就喜欢静静地看你在A与C之间装！真实的版本是，听众们以石头般的静默（Stony silence）来表达他们对豪森的反对，认为豪森的阴性结果是因为检验方法的敏感性不够。他们批评豪森：年轻人，回去好好做实验，不要信口开河！

那一刻，伟大的英雄孤独地转身离开了，但是请注意，转身离去的是一头大象，而不是一只老鼠，他注定要走向属于他的那片天空。豪森自己在回忆这段经历是说，这是他职业生涯中的谷底。

幸运的是，千里迢迢奔去大洋彼岸，收获的却是冷漠和嘲笑的豪森没有放弃，坚持将文章投了出去，2006年《癌症研究》以争议性的形式发表了这篇数百字的短文。

令人欣喜的是，三年后豪森终于从生殖器疣中分离出了首个HPV，但研究发现与宫颈癌无关。接下来的几种HPV同样如此，直到分离出HPV16，才看到成功的曙光---近一半的宫颈癌患者细胞中都含有此病毒的DNA。此后，豪森团队又找到了另一种导致宫颈癌的HPV18和致癌机制。1977年，豪森发表了一篇重要论文，题目是《人乳头瘤病毒及其在鳞状细胞癌中可能的作用》。

随后的事虽然也有波折，但总归比较顺利。越来越多地研究支持证实和豪森的假说，到1999年，终于完全证实高危型HPV的持续感染是宫颈癌的必要条件：“几乎所有的宫颈癌患者的病理标本中均能找到HPV病毒，从而印证了HPV是宫颈癌主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。”

2006年，豪森将这一漫长历程浓缩在一本专著《致病性人乳头瘤病毒》中。这一年，他已经光荣退休，距离他获得诺贝尔奖还有两年。

《致病性人乳头瘤病毒》并不是大部头，只有薄薄的284页，自我贴金吧，比我的那套《子宫情事》还要薄一半！那又怎样？！我又手欠地在PUBMED上检索了一下豪森先生一生中发表的SCI英文文章，居然没有超过40篇！这丁点儿文章，恐怕评长江学者都难！我们或者可以说：豪森是德国的屠呦呦，屠呦呦是中国的豪森。

这哪里是学术讲演？这分明在讲述是屌丝逆袭的故事！是的，这些故事，在正规的学术期刊上查不到，我也是费了九牛二虎之力才从英文雅虎上查到的。所以，愿意与您分享！

不管是否屌丝逆袭，豪森获得诺贝尔奖是当之无愧的！因为人乳头瘤病毒与宫颈癌之间因果关系的发现，至少带来了两项革命性的改变：一是宫颈癌筛查策略的改变；二是宫颈癌疫苗（有人称为抗HPV疫苗，有争议）的诞生！

（2017年7月22日星期六，整理于从北京到杭州的高铁。1.文中标蓝的部分是我的发挥，请勿过于较真，主线是没有问题的；2.关于称宫颈癌疫苗是否妥当，刚请教了权威乔友林教授，他说因为这个疫苗临床试验有效性的终点指标是宫颈癌和癌前病变，故称为宫颈癌疫苗没有问题！3.欢迎转载，但请全文转载。）