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1. 相关名词解释
肿瘤免疫治疗：通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，是继手术切除、化疗、放疗后的第四种治疗方式，当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。该治疗方法的主要方向为：非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞免疫、肿瘤疫苗等。
过继细胞免疫治疗：经体外刺激或基因工程改造，培养具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞，后过继回输至肿瘤病人体内。20世纪80年代后，细胞免疫治疗在临床上应用开始迅速扩展，包括：DC细胞、T细胞、淋巴因子激活的杀伤性细胞LAK，肿瘤浸润淋巴细胞TIL，CD3单抗激活的杀伤性细胞CD3AK，细胞因子激活的杀伤性细胞CIK等。目前国际上研究热点为嵌合抗原受体T细胞CART。
DC细胞：树突状细胞，不能直接杀伤肿瘤细胞，但能通过识别肿瘤细胞特异性抗原，将其信号呈递给具杀伤效应的T细胞来达到监测、杀灭肿瘤的功能。
T细胞：参与肿瘤细胞免疫应答的主要效应细胞，包括细胞毒性T淋巴细胞CTL、辅助性T淋巴细胞Th，CTL承接主要杀伤作用，Th辅助CTL杀伤肿瘤细胞。
T细胞受体（TCR）： T细胞表面能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体。当机体受到肿瘤抗原刺激时，由TCR对APC呈递的靶细胞表面抗原肽MHC复合物进行认知来识别抗原。
CART治疗：即嵌合抗原受体T细胞，将识别肿瘤相关抗原的单链抗体和T细胞的活化序列在体外进行基因重组，在体外通过转染技术，转染经纯化与大规模扩增后的T细胞，称之为CART细胞。CART在体外及体内都具有对特定肿瘤抗原的高度亲和性及对抗原负荷细胞的高效杀伤特性。
干细胞：一种具有自我复制和多向增殖分化潜能的未分化细胞，主要来源于脐带血、骨髓、外周血、脐带、胚胎以及牙髓等，能培育成肌肉、骨骼和神经等人体组织和器官，临床发现可用于治疗白血病、先天性代谢疾病、某些实体肿瘤、糖尿病、心脏病和脑瘫等多种疾病。
2. 相关上市公司公告
中源协和：以干细胞为主业，布局基因测序、干细胞存储、干细胞美容、干细胞治疗全产业链。目前主营业务收入来自于干细胞存储，其脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液已申报临床。公司在全国16个地区建立了干细胞库，是国内最早、已存储数量最多的公司，也是目前A股唯一一家干细胞主业上市公司。公司近期做了股权激励，并收购诊断试剂公司执诚生物。
香雪制药：公司布局高亲和性T细胞受体(TCR)介导的抗肿瘤过继免疫治疗，主要针对以肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的恶性实体瘤细胞进行高效靶向杀伤，达到清除肿瘤的目的。2014年3月3日，公司与解放军第458医院签署了《第458医院与香雪制药联合建立特异性T细胞治疗新技术临床研究中心技术合作项目协议书》。临床技术研究阶段总投资不低于人民币1300万元，合作期限为8年，自2014年3月31日至2022年3月30日。
冠昊生物：建立符合GMP标准的细胞培养平台，开展生物再生医学，布局免疫细胞存储与治疗等业务。2014年7月1日，公司与鑫品生医签订了有关免疫细胞储存技术授权合同书，鑫品生医以1200万元授权费，授予冠昊生物在中国大陆区域内(不含香港、澳门、台湾区域)单独的、排他性的授权，授权包括所授权技术的专利权和技术秘密等。鑫品生医是一家专注于免疫细胞治疗平台技术研发的公司。
姚记扑克：参股上海细胞治疗工程技术研究中心，技术来源于东方肝胆医院生物治疗科，布局搭建集医疗、科研、生产为一体的细胞治疗产业平台。与上海吴孟超医学科技基金会、上海白泽生物科技有限公司、上海联新二期股权投资中心、上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司签订《关于上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司引进战略投资者的框架协议》，拟采用增资的方式，支付对价1.3亿元，最终持有标的公司22%的股权。
开能环保：以自有资金1亿元出资设立原能细胞，并持有100%股权。原能细胞将致力于提供专业的、符合国际标准的免疫细胞采集、分离、存储的服务。同时通过技术合作、投资等方式与国际、国内的研究机构和专家开展免疫细胞治疗技术的研究与产品开发，在肿瘤治疗、肿瘤免疫、抗衰老、保健及提升免疫力等领域展开应用方面的技术转化合作。
双鹭药业：子公司辽宁迈迪，运用免疫细胞治疗技术，搭建细胞药物载体基础和临床研究平台，为辽宁省肿瘤免疫细胞生物治疗重点实验室。
我们把在4月和7月分别写的《基因测序、资本躁动》、《细胞治疗、资本躁动》摘录如下，我们用投资的语言，简单介绍了这两个新兴产业的趋势：
细胞治疗，资本躁动
（20140703）
一、为什么细胞治疗引起了市场的躁动？
我们看一下近期的上市公司公告，除此以外，还有很多产业内的动向。国内上市公司公告：
2014年3月3日，香雪制药与中国人民解放军第458医院合作建立T细胞治疗新技术临床研究中心。
2014年6月6日，姚记扑克拟参股上海细胞治疗工程技术研究中心，取得其22%股权。
2014年6月30日，冠昊生物取得鑫品生医在大陆地区单独、排他性的免疫细胞储存技术的授权。
2014年7月2日，开能环保将出资1亿设立元能细胞公司进行免疫细胞存储项目。
2014年3月21日—2014年6月11日，中源协和股权激励，并购执诚生物100%股权，并购子公司协和生物33%股权。
海外产业动向：
2014年4月，美国癌症年会AACR于San Diego召开，肿瘤免疫治疗成为热点，其中免疫检验点单抗和嵌合抗原受体T细胞治疗疗效突出，受到广泛关注，罗氏、诺华、GSK、施贵宝、阿斯利康等大型药企以及Kite等研发企业均在进行相关布局。
2014年6月20日，凯德药业(Kite Pharma)登陆美国纳斯达克，上市首日涨幅达70%。Kite主要从事肿瘤免疫治疗研发，其嵌合抗原受体T细胞产品在进行临床I期试验。
二、我们对免疫细胞治疗的简单逻辑梳理
1、肿瘤免疫治疗有望成为癌症治疗的有效手段，其中免疫细胞过继治疗中的嵌合抗原受体T细胞疗法和免疫检验点单抗为研发热点。目前临床试验效果显示，肿瘤免疫治疗在一些较难治疗的癌症病例中，取得较为突出的临床效果和生存数据，是继手术和放疗、化疗后的一项突出有效的治疗方式。目前该治疗方式在国际上取得极大关注，2012年底，《Science》杂志将癌症免疫治疗列为2013年最值得关注的六大科学领域之一。免疫细胞过继治疗是肿瘤免疫治疗的重要部分， 2011年《Nature》杂志发表文章认为“癌症细胞免疫治疗即将迎来新一轮的研究高潮，未来有可能在癌症治疗中占据相当重要的地位”。科学界的关注，表明该治疗方式的巨大潜力，但也说明该方法目前还处于比较早期，在临床试验中研究较多，产业化需要逐步推进。
2、技术进步引领细胞免疫治疗行业发展，CART（肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞）有望部分治愈癌症，是未来发展方向。细胞免疫疗法从DC细胞（树突状细胞）、CTL细胞（细胞毒性T淋巴细胞），向LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤性细胞）、TIL细胞（肿瘤浸润淋巴细胞）、CIK细胞（细胞因子激活的杀伤性细胞）、TCR细胞（T细胞抗原受体），以及CART细胞疗法逐渐进展，发展方向是特异性和靶向性增强，杀伤活性和持久性增强。从目前临床结果看，CART疗法有望部分治愈癌症，在黑色素瘤、白血病等领域治愈效果显著，但也存在免疫过激引起的发烧等副反应，还需要技术的进一步突破。
3、我国细胞免疫治疗已在诸多三甲医院中开展，按第三类医疗技术审批和监管，质量控制和疗效差别大。我国细胞免疫治疗大多是采用非特异性细胞免疫，如DC、CIK、NK等，可明显提高患者生存质量，少部分患者能延长生存时间，但疗效不够确切。少量医疗机构采用特异性细胞免疫，如癌症常见抗原激活或癌症细胞整体抗原激活的DC及DC-CTL细胞，有相当部分患者能延长生存时间，有些患者可长期生存。
4、细胞免疫治疗市场潜力巨大，随着国内相应监管成熟、技术进步，该领域有望取得大发展，国际、国内公司均在布局。政策角度，美国细胞免疫治疗是按药审批，欧洲主要是按技术审批，日本是备案制，而我国目前是按第三类医疗技术审批，未来监管有待加强。国际上，诺华、GSK、施维雅、基因泰克、阿斯利康、Immunocore等公司已进军细胞治疗行业，Juno Therapeutics、Kite的CART项目已进入临床试验。我国的相关上市公司中，香雪制药在进行TCR细胞相关研发，与中国人民解放军第458医院合作；冠昊生物建立质量可控的细胞培养平台，从再生医学和免疫细胞存储开始布局；姚记扑克参股的上海细胞治疗工程技术研究中心，技术来源于东方肝胆医院生物治疗科；开能环保从免疫细胞存储开始布局；双鹭药业子公司辽宁迈迪，运用免疫细胞治疗技术，搭建细胞药物载体基础和临床研究平台，为辽宁省肿瘤免疫细胞生物治疗重点实验室。。
三、有关干细胞治疗
干细胞治疗被誉为业内的全能细胞治疗，其在器官移植、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等多种重大疾病方面效果突出，是国家生物及医药工业十二五规划的重点发展方向，认为“以干细胞治疗为核心的再生医学，将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，从而成为新医学革命的核心”。为了该行业的有序发展，国家从2012年底对干细胞治疗叫停并制定政策规范，随着政策出台相信干细胞行业有望取得大发展并改变医疗产业格局。相关公司中源协和，以干细胞为主业，布局基因测序、干细胞存储、干细胞美容、干细胞治疗全产业链，是国内最早、已存储数量最多的公司，也是目前A股唯一一家干细胞主业上市公司。
风险提示：政策的不确定性，行业发展低于预期
基因测序，资本躁动
（20140414）
基因检测。我们想说不仅仅是政策题材的炒作，更代表着体外诊断行业甚至是整个临床医学领域的未来发展方向。基因检测在美国已经是生物医药行业近五年的牛股集中营（参考ILLUMINA, SEATTLE GENETICS等）。这里不做具体个股推荐，只是再思考下IVD体外诊断这个行业的价值。基因检测领域的兴起和过去每一波体外诊断行业新方法学的发展一样，对临床医学实践的推动作用绝不输于任何重磅新药。
此外，美国目前超过3万种的医学检测项目（国内1500项）和基因检测带来的市场成长性，正在超越传统的化学制药领域，这一方面体现体外诊断行业超强的研发创新活力，另一方面也体现了国内市场巨大的追赶空间。因此，投资者必须摒弃对体外诊断行业稳步增长没有惊喜的固有判断，诊断试剂从产品升级角度不比药品差，技术创新的活跃度和科技含量也很丰富。今日先给大家简单聊下基因检测，我们立足产业的研究使得我们又一次走在前列，更深的内容欢迎跟我们医药组咨询。
一、何为基因测序，基因测序大发展的原因？
基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测或确诊多种疾病。基因测序大发展原因，是科技发展，还是科技发展。新型的高通量、低成本测序技术，使全基因测序成本降至 1000 美元以内成为可能，一方面使大量未知基因逐渐变为已知、基因数据库逐渐扩充；另一方面，使基因测序产品可以逐渐开发并应用。
二、基因测序的应用？极其广泛的应用，再造一个至数个诊断试剂市场。
目前临床较为成熟的为以下三类：1、对遗传性出生缺陷的精准预测与诊断；2、对肿瘤的早期预测、诊断及治疗指导；3、基因检测指导下的临床精准用药。基因测序产业链分为以下三个维度：预测、诊断、治疗指导，而预测包括了产前筛查、疾病易感基因检测（未来上千种疾病），以及更为全面的全基因组检测；诊断包括了视网膜黄斑变性、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖、银屑病、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等上千种疾病的分型和确诊，这都是巨大的蓝海市场。目前国内最为成熟的是无创产前基因检测技术，主要针对唐氏综合症筛查，我国每年约1600万新生儿，其中唐氏综合症新生儿每年新增约2.66万例。华大基因无创产前检测完成21余万例的临床检测，检出2190个先天愚型胎儿（唐氏综合症）。
应用案例一：产前筛查，以唐氏综合症产前筛查为例。目前对于唐氏综合症产前筛查，主要是基于血清学、超声的产前筛查（传统唐筛）及有创取样的产前诊断（羊水穿刺），但传统唐筛检出率仅为66-81%，漏检率极高，且有5%以上的假阳性率。羊水穿刺会有0.5%-1%的流产风险和0.5%-1%的胎儿致畸风险。无创基因测序诊断，准确率达到99.9%以上，且只需抽取母体5ml血液。在美国，该项目已经成为孕妇常规检测项目。除此之外，更为重要的是，在已知7000种单基因病中，有3700种病的致病基因或分子机制已经明确，其中包括1100多种隐性遗传病，随着新一代高通量测序技术发展，以及对基因认识进展，突破当前孕前遗传筛查的单基因、小规模人群的局限，把孕前遗传筛查推广到所有已知致病基因成为可能。
应用案例二：癌症的早期预测、诊断及治疗指导。虽然人体的任何组织几乎都可能得癌症，但所有癌症的根本原因是DNA序列的变异。每个肿瘤都与其他肿瘤有一定的差别，每一种癌症的基因变异会被阐明，有助进行早期预测、诊断，以及设计个体化的治疗方案，并且做出更为精确的预后。癌症的早期预测、诊断及治疗指导目前主要有两种应用，一是针对正常人，通过测定已知的与癌症相关的基因序列位点，来推断其未来罹患某种癌症的概率。另一种是针对患者，通过测定某些特定的基因序列位点，来进一步细化所患癌症的类型，从而在一系列的抗癌药物或治疗方案中找到对特定患者最为有效的药物或方案。
三、基因测序的壁垒？大数据时代来临。
基因测序包括“读、懂、用”三个维度，需要基因测序仪、软件、耗材以“读”，需要相关数据库比对以“懂”，需要专业人才进行项目开发以“用”。随着技术发展，“懂”中的大样本大数据尤为重要，通过大数据才能对基因进行有效的认识。
四、国家对基因测序的态度？中国基因检测亟待政策护航。
2014年2月18日，国家叫停基因测序临床应用；2014年3月16日，国家开放基因测序临床试点。叫停是因为基因测序的广泛应用之门打开，行政规范势在必行。开放临床试点是因为基因测序已在产前诊断中占据非常重要的地位，耽误成本太高。在美国，2500种疾病有对应的基因检测方法（包括基因测序），已经临床合法使用，而我国2007年批准的基因检测仅20余种，基因测序刚刚开放临床试点。
相关公司：
1）华大基因、达安基因、迪安诊断已申报基因测序临床项目。华大基因在国际基因测序领域属于领头羊，并收购CG公司可以自产测序仪；已开展了1000余种罕见病的研究，大部分可进入临床；其无创产前检测、耳聋基因检测、遗传性乳腺癌基因检测等项目已完成近22万例。达安基因与Life Technologies合资成立广州立菲达安诊断公司以开发基因测序产品，并代理Life Technologies的测序仪以及耗材等产品。
2）千山药机拟收购宏灏基因进入基因测序产业。
3）紫鑫药业将对中科院北京基因研究所研制出的新一代高通量基因测序仪进行产业化。
附国家政策：
2月18日，国家叫停基因测序临床应用。国家食药监局、卫计委联合发出通知，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用，已经开展的要立即停止。《通知》指出，基因测序诊断产品（包括基因测序仪及相关诊断试剂和软件）应作为医疗器械管理，并应按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册。本次叫停主要针对二代基因测序平台，主流的包括Illumina公司产的HisSeq系列、LifeTech公司产的Proton平台以及CG公司的测序平台。
3月16日，国家开放基因测序临床试点。卫计委下发关于试点基因测序临床应用通知函：已经开展高通量基因测序技术，且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点，并向所在省级卫生计生行政部门提交申报材料，同时明确申请试点的基因测序项目（如产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、肿瘤诊断与治疗、植入前胚胎遗传学诊断等）。试点单位：三甲综合医院、妇产科专科医院、妇幼保健院、医学检验所。
附内容更新：
2013年7月2日，国家食药监局批准BGISEQ-1000基因测序仪、BGISEQ-100基因测序仪和胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）、胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）医疗器械注册。这是中国监管当局首次批准注册的第二代基因测序诊断产品。BGISEQ-1000是基于华大基因在2013年收购美国测序仪生产商CG（Complete Genomics）的原有测序仪；BGISEQ-100则是基于Life Technologies公司的Ion Proton测序平台。
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发表于 2014-9-13 11:42:24
