胃癌（GC）是东方和少数西方国家最常见的恶性肿瘤之一。尽管过去几年治疗方案进步很大，但是胃癌转移患者的 5 年总体生存（OS）仍低于10%，中位数 OS 低于 12 个月。 化疗是晚期/转移胃癌患者的主要治疗方案。目前获批的化疗药物主要包括铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉烷类（多西他赛和紫杉醇）、氟嘧啶类（5-Fu）、蒽环类（表柔比星和多柔比星），两药、三药联合可显著提升生存率但是药物毒性大。 晚期胃癌一线化疗失败后的可选择方案并不多，只能选择伊立替康和紫杉醇二线化疗，然而治疗效果并不明显。 单克隆抗体（mAbs）是一种成功的实验室转化药物，目前已有多种单抗用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌等不同类型癌症的靶向治疗。本文盘点了2015 年晚期/转移胃癌的靶向和免疫治疗的进展。 一. 抗 VEGF/VEGFR 血管新生是肿瘤特征之一，其主要促进因子是内皮血管生长因子（VEGF），与胃癌患者的预后密切相关。胃癌组织VEGFR-2 高表达与癌血管密度和分期相关。 1. 贝伐单抗（Bevacizumab） 主要用于转移期结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾透明细胞癌治疗。 贝伐单抗联合化疗的 II 期研究显示胃癌患者的客观反应率（ORR）由 42% 升至 67%，中位无进展生存（PFS）为 6.6～12月，总生存（OS）为 8.9～16.2 月。 AVAGAST 试验显示，美国人贝伐单抗联合一线化疗 ORR 可提高到 46%，中位 PFS 6.7 月。中国人无显著获益。 2. 雷莫芦单抗（Ramucirumab） 通过抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥抗肿瘤作用（图 1）。 年胃癌靶向治疗进展" TITLE="[转载]年终盘点：2015 年胃癌靶向治疗进展" /> 图 1. 靶向 VEGF/VEGFR 的单抗 REGARD III期试验结果显示，相比安慰剂，雷莫芦单抗可以显著改善 OS（5.2月 VS 3.8月），延长 PFS（2.1 月VS 1.3月）。 RAINBOW III期试验显示，相对安慰剂，雷莫芦单抗联合紫杉醇可以显著提升中位 OS（9.6 月 VS 7.4 月）、PFS（4.4 月VS 2.8 月）、ORR（28%VS 16%）。 二. 抗 HER2 10%～38% 的胃癌患者肿瘤组织高表达 HER2。HER2通路和相关单抗靶点如图 3 所示。 HER2 过表达与乳腺癌不良预后明显相关，但是与胃癌预后的关系仍不明确。 年胃癌靶向治疗进展" TITLE="[转载]年终盘点：2015 年胃癌靶向治疗进展" />图3. 靶向 HER2 通路的单抗 1. 曲妥珠单抗（Trastuzumab） 曲妥珠单抗是一种人源化的重组单抗，由于抗体依赖性细胞毒性，因此化疗药可提升其活性。 ToGA III 期试验显示，与单一化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗（5-Fu/卡培他滨/顺铂）可显著改善晚期胃癌患者的 ORR（47%VS 35 %）、PFS（6.7 月VS 5.5 月）、OS（(13.8 月 VS 11.1 月）。其中，HER2 阳性组胃癌患者的OS 长达 16 月。 曲妥珠单抗联合化疗患者耐受性良好，但不良反应发生率增加，如联合前、后的无症状左心室功能异常分别为 1.1% 和4.6%。 2. 帕妥株单抗（Pertuzumab） 研究显示，帕托珠单抗联合曲妥珠单抗可以协同改善乳腺癌 OS。 JACOB 试验 II期结果显示，帕托珠单抗+曲妥珠单抗组与帕托珠单抗组 ORR 分别为 86% 和 55%。III期帕托珠单抗联合曲妥珠单抗或化疗对 HER2 阳性转移性胃癌的治疗效果的研究在开展中。 3. 抗体-药物偶联曲妥珠单抗（TDM-1） 临床前胃癌模型研究显示，相比曲妥珠单抗，TDM-1 具有更强的抗肿瘤活性。TDM-1 的二线 II/III期试验仍在招募胃癌患者。 三. 抗 EGFR EGFR 是上皮生长因子（EGF）家族配体的跨膜糖蛋白受体，在多种胃肠道肿瘤组织中高表达。EGFR高表达的胃癌患者约占总患者 30%～50%，EGFR 的表达还与患者年龄、侵袭性、晚期相关。 由于 KRAS 突变阳性胃癌患者比例低，基于结直肠癌临床治疗经验，抗 EGFR抗体可能并不是胃癌治疗的最优选择。 EGFR 信号通路及相关单抗的作用靶点如图 2 所示。 年胃癌靶向治疗进展" TITLE="[转载]年终盘点：2015 年胃癌靶向治疗进展" /> 图 2. 靶向 EGFR 的单抗 1. 西妥昔单抗（Cetuximab） 目前西妥昔单抗主要用于晚期 KRAS 野生型结直肠癌、头颈部鳞癌的治疗。 西妥昔单抗联合氟嘧啶治疗的 II 期试验显示 ORR 为 42%～65%、中位 PFS 5～9 个月、OS 8.5～16个月。主要毒性反应为腹泻、皮肤毒性、中性粒细胞减少。 EXPAND III期试验显示，顺铂单药组、顺铂+西妥昔单抗联合组患者 ORR无差异，PFS 分别为 4.4 月、5.6 月，OS 分别为 9.4 月、10.7 月。3-4级毒性反应率分别为77%、84%，主要包括腹泻、低钾血症、低镁症、皮疹和手足综合症。 2. 帕尼单抗（Panitumu |
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