癌症免疫疗法，全球下一个顶级投资主题 癌症免疫疗法犹如给了投资者一剂强心针，吸引了大量金融家的注意，索罗斯和“垃圾债王”MichaelMilken这些金融大佬就在这一板块的投资中获利颇丰，他们的主要投资对象就是那些相关的初创公司。（慧博微信号：huibozx） 本周，管理着2万亿美元资金的瑞银全球首席投资官MarkHaefele也表示，癌症免疫疗法将是下一个最有前景的长期投资主题之一，预计会带来极具吸引力的投资回报。 免疫疗法为治愈癌症提供了曙光 免疫疗法是近年来日益受到青睐的癌症疗法，简答来说，就是让免疫系统识别癌细胞并主动发起攻击。机体免疫系统通常是选择忽视癌细胞的，过去数十年里对于免疫疗法的研究就是为了攻克这一难题。 一些疗法会制造一种标记癌细胞的蛋白成分，以便免疫系统识别。其他疗法包括从患者体内提取出最能有效抗肿瘤的白细胞，通过基因修饰让这些白细胞专门攻击癌细胞。 几年前当免疫疗法的临床试验开始逐渐显现成效时，这一治疗方法才开始成为大众关注的焦点。2013年制药公司Bristol-MyersSquibb在临床试验中发现，免疫疗法让1800名黑色素瘤晚期患者中的22%寿命延长3年。其中开发的两种药物Yervoy和Opdivo取得了令人鼓舞的成果。当年癌症免疫疗法还被国际顶级杂志《科学》评为年度十大科学突破之首。 《科学》杂志的JenniferCouzin-Frankel写道：“对于医者来说，每天看到患者因晚期癌症而失去生命的现象有很多，而这一治愈率在几年前是根本无法想象的。” “随着人口老龄化，癌症治疗市场在迅速扩张，政府、保险机构及个人对延长寿命的医疗投入也在不断增加，”Haefele说道，“在2010到2014年间，美国、德国和加拿大癌症患者的人均支出增加了60%。” 根据瑞信银行的预测，到2020年，免疫疗法所能产生的年均收入将达到85亿美元，这超出了2014年所有纽约公司所产生营业总收入的一半。 对于很多尝试了各种传统疗法的患者来说，免疫疗法让他们看到了新的希望，但是免疫疗法在美国的平均费用预计会是普通疗法的几乎两倍。 “早期的免疫治疗可能比较昂贵——每个患者每年需要的费用可能高达1万美元，” Haefele表示。 华尔街生物科技板块的新星 在过去的5年里，美国生物科技公司实现了跨越式发展。这类产业的风投、IPO、融资和并购活动非常活跃。从2013年到现在，纳斯达克生物技术指数已经上涨了500%左右（综合指数200%左右），其中癌症免疫疗法板块的表现尤为突出。 其实，华尔街早就已经嗅到了商机。2013年高盛就提醒投资者关注癌症免疫疗法这一领域。今年年初，标准普尔发布了一篇报告，将5种癌症免疫疗法药剂列入2015年最具前景的药物中，并表示会不断增加在这方面的投资。其实这类免疫疗法药物在2009年以前从未被列入过此类名单中。 今年3月开始，有一个朗克癌症免疫指数（LCINDX）开始发布，主要由25家采用了相关技术的企业组成。10月，首个追踪专门研发癌症免疫疗法公司股票的ETF——LoncarCancer Immunotherapy指数也已经在纳斯达克开始交易。 Juno是该领域最热门的初创公司，2014年12月在纳斯达克以每股24美元的价格首次公开上市，随后Juno连续推出3款免疫细胞疗法，并迅速成长为肿瘤免疫学领域的领导者，截至本周四该公司股价为55.83美元，一年时间里涨幅达到133%。另外一家生物制药新贵KitePharma从2014年10月的28美元已经上涨到了现在的73.25美元，涨幅约162%。专注罕见病基因疗法开发的Bluebirdbio公司从去年12月的到现在涨幅也高达108%。 这三家公司的一些治疗方法是非常复杂，而且价格高昂，并且会引起一些严重的副作用，迄今为止很多还未得到审核批准。但是这些治疗技术在白血病和其他一些血癌的早期临床试验中显现出非常惊人的效果，研发者正在竞相设法将这些技术扩展到其他癌症的疗法之中。 事实上，全球的医疗研究人员正在努力研发各种癌症免疫疗法，并结合传统疗法以帮助患者逃离病魔。 德克萨斯太平洋集团（TPG Capital）的创始人DavidBonderman是Kite公司的第四大股东，今年年初，他的个人投资就占到公司股份的6%。其投资市值已经飙升到了2亿美元。 索罗斯旗下的基金管理公司为Kite公司的第11大持有股东，股权占1.7%，当时的购买价格为30美元。 Arch Venture Partners基金公司在医药公司Juno的股份占据了一半。其联合创始人RobertNelsen表示，亚马逊创始人Jeff Bezos和微软联合创始人PaulAllen对Juno也有投资。Nelsen指出他对生物制药公司的投资已经有28年了，而这是他第一次看到那些在治疗绝症之路挣扎的医生因免疫疗法而展露笑颜。 在美股，养老基金和风险投资基金对免疫治疗板块的投资也很高。Alaska PermanentFund是Juno的早期投资者之一，股份大约达到30%，当时的净值约为11亿美元，即使当前面临全球股市的剧烈波动，该基金公司依然坚持持有这些股份。 14%的年增长率 免疫治疗理论的起源可追溯到19世纪，80年代末，法国研究人员发现了在T细胞上的一种叫做CTLA-4的受体。癌症免疫疗法的先驱JamesAllison发现了这种受体会阻止T细胞全力攻击入侵者，这能有效帮助杀伤癌细胞。医学诺贝尔奖得主Paul Ehrlich教授在1990年也预测，结合肿瘤细胞的抗体分子将在肿瘤治疗中发挥重要作用。（慧博微信号：huibozx） Allison博士现在是德克萨斯大学安德森免疫学学院癌症中心主任，他发现了免疫系统的自然抑制机制，并发展了一种单克隆抗体疗法,促进免疫系统对抗癌症，这为黑色素瘤的患者带来了福音，并为百时美施贵宝的Yervoy成功开发与上市铺路。 2010年美国FDA批准通过了第一个癌症免疫疗法药物，用于治疗晚期前列腺的肿瘤疫苗Provenge，经过临床试验，这项治疗可以延长患者生命4个月。2011年FDA又批准了负向共刺激因子抑制剂的单克隆抗体ipilimumab，用于治疗转移性黑色素瘤。 2014年，生物制药巨头Amgen研发的对抗白血病的免疫疗法抗癌新药Blincyto获得了FDA的审批通过。大市值医药公司AstraZeneca如今也拥有了自己的免疫疗法平台。今年8月，该公司与Sosei的生物技术部门就免疫疗法试验达成了协议，协议价值可能高达5亿美元。 最近几个月，德国制药巨头默克公司研发的对抗肺癌的免疫疗法新药Keyruda也获得了FDA的审批通过。如今四面楚歌的加拿大制药巨头Valeant也可以生产对抗前列腺癌的免疫疗法药物Provenge。本周，根据BusinessInsider的报道，Bristol-Myers Squibb的又一种新型免疫肿瘤药物已经获得了FDA的审批通过。 在美国，癌症免疫疗法产业正在以每年14%的速度增长，几年之内其产业规模将达到350亿美元。比如，预计在2017年Keytruda的销售额将达到15亿美元，随着其他癌症治疗药物研发的展开，这类药物的销售规模还有可能会增加。 Haefele说道：“我们相信，未来的两年里还会有这类新药陆续上市，其销售潜力也价值高达数十亿美元。那些与免疫疗法高度相关的企业很可能会带来高于GDP的收入增长、投资者也能得到较高的投资回报和不断增长的派息。” CAR-T疗法 广意上来说，癌症免疫疗法主要包括三大内容，基于细胞的方法( Cell-based therapies)，抗体疗法( Antibodytherapies)，细胞因子疗法( Cytokinetherapies)。其中，CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）作为一种免疫细胞治疗方案，在全球范围内吸引了包括研究机构、医生、患者、投资人的大量关注。 CAR-T的原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。 目前，国外的CAR-T疗法研发正在如火如荼的进行着，主要相关公司包括诺华、Juno、Bellicum、KitePharma等。2014年7月FDA授予诺华公司开发的个性化CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证，并希望借此推动这种疗法的研究。据了解，CAR-T整个疗程要持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。 通过CAR-T疗法治愈的Emily Whitehead 实际上，目前CAR-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内更是没有相关的法律规范，也因此没有收费标准。该疗法的发明人CarlJune教授表示：“CAR-T技术2010年开始做第一次临床实验，估计2017年美国FDA通过，只用7年的时间，这样是很快的。” 根据各大分析机构预计，基于CAR-T 细胞的肿瘤治疗市场空间可能达到350亿到1000亿美金。 免疫疗法在中国 根据相关媒体报道，国内很多医院都在开展癌症免疫疗法，很多癌症患者也很难不对它动心。有医院主任说，目前国内有很多大医院都在实施这一疗法。但是这种疗法的效率还有带临床研究论证，就现有的资料来看并非对所有患者都有效果。而且其费用还较高，一个疗程就需要3万元左右，有时需要三四个疗程。 2015年10月9日，国家癌症中心主任陈万青带领团队在国际著名癌症专业期刊《癌症通讯》(CancerLetters)上首次发布了我国居民癌症统计数据。结果显示，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万，总体5年癌症患病率为556/10万。另外，我国5年内诊断为癌症且仍存活的白血病患者人数为11.73万人、淋巴癌患者人数为15.76万人。考虑到CAR-T对血液瘤的突出疗效，按国内每人10万人民币的治疗费用，CAR-T疗法在这两大血液瘤的潜在市场规模就超过了250亿元。 截止目前，正在开展的CAR-T临床实验共76项，其中美国48项，中国19项，欧洲7项，日本和澳大利亚各一项。尽管国内部分CAR-T技术还相对落后，研发也较为粗放，但研发广度和深度均为世界前列。 根据方正证券的数据，目前国内有近200家公司在使用传统过继免疫技术用于癌症临床治疗。一般采取为医疗机构提供免疫细胞治疗技术服务，并收取服务费的商业模式。医院支付公司技术服务费，而公司并不参与患者的诊疗，也不向患者直接收取费用，仅仅作为细胞体外培养环节的技术供应商。 一些癌症患者需要注意的是，在免疫治疗方面，我国还却缺乏完整、完善的临床试验，而且，还没有相关审批途径和管理规范，国内三甲医院进行的免疫疗法基本上都处于“无政府状态”。 根据方正证券的调研，在A股，国内药企尚未直接开展CAR-T研究，但是通过并购整合也逐渐开始涉足。例如国内创新药企龙头恒瑞医药在今年与深圳源正细胞合作成立恒瑞源正生物科技有限公司，开始发力免疫疗法。安科生物也通过与博生吉合作进入了此领域。在新三板，深圳合一康在立足传统免疫细胞治疗的基础上也开展了CAR-T治疗的基础研究并取得了一定的进展。 投资于你所熟悉的领域 癌症免疫疗法是一个非常复杂的领域，就连很多专家都不甚了解。作为一个该领域的投资者，尤其是对于散户来说，我们必须去了解其中的基本功能和潜力价值，并了解这些科学家正在针对免疫治疗做哪些研究和临床试验。 对于长期投资者，生物制药板块的投资是可以看到非常显著的回报，像Merck, Bristol-Myers,Amgen这样一些大市值、成熟型企业会是相对比较安全的选择。当然，较低的波动性所对应的也就是相对较小的收益率，这对风险偏好低的投资者来说会是比较好的策略。 对于风险偏好高且希望获得更大回报的投资者来说，相关产业的初创公司存在着很多机遇。生物医药类的投资需要投资者作出更多的研究分析，至少应该知道他们的主要产品，产业优势和风险敞口。 对于研究者和投资者来说，癌症免疫疗法是一个极具挑战性的领域。在其现有的成功案例之上，免疫疗法还在不断变化和发展，其中所存在的机遇不可忽视，越来越多的专业投资者也将参与到这类投资当中。正如彼得林奇所说的“投资于你所熟知的领域。”如果你想投资癌症免疫疗法概念，我认为建立在熟知的基础上所进行的投资所获得得回报将会更高。（慧博微信号：huibozx） 免疫疗法感觉世界都美好了 美国著名投资机构高盛分析师认为，八项可能改变世界的技术中癌症免疫疗法排名第二。花旗银行分析师认为，未来10年60%的癌症病人将使用免疫治疗。与此同时，免疫治疗也因其高昂的费用和捉摸不定的疗效而在我国饱受诟病。为什么会产生这样的巨大矛盾？我们又该如何应对呢？请看第二军医大学东方肝胆医院生物治疗团队对此的深入剖析。 1什么是肿瘤免疫治疗 肿瘤免疫治疗归根到底是调动患者自身的免疫细胞来治疗癌症的一种方法。在我们的身体里，每时每刻都在发生着细胞分裂，而伴随细胞分裂必然会有基因变异的发生。在正常人体内，免疫系统会将变异细胞及时清除，防止癌症的发生。然而，当变异发生在细胞多个重要基因上，恶性程度会显著增强，最终在与免疫系统的长期对抗中逐渐占据上风，促发癌症。因此，重塑机体的免疫功能，可自然而然地将癌细胞杀灭，这个过程就称为肿瘤免疫治疗或肿瘤生物治疗。 肿瘤免疫治疗可分为两种，一种是非特异性的免疫治疗，它不是特别针对肿瘤，是非特异性地把整个机体的免疫功能都提高来治疗肿瘤，这种做法目前在国内占据主流，特别是CIK、LAK，NK。这种方法能提高病人的生活质量，但对于绝大多数患者并不能使肿瘤明显缩小，疗效有限，所以一直饱受争议。另一种是特异性免疫治疗，是目前国际上的主流，即将肿瘤特异性免疫细胞激活。特异性的免疫治疗有两个方法，一种是将患者体内存留、已失活的肿瘤特异性免疫细胞原位大量激活。例如PD-1抗体治疗，对多种类型恶性肿瘤的有效率达到17%~87%。第二种是把特异性的免疫细胞在体外改造好、培养好，再大量输进体内治疗，包括基因修饰CAR-T细胞治疗技术与TIL细胞治疗技术。其中，针对CD19抗原的CAR-T对复发、难治性B细胞白血病的有效率达到90%。 2肿瘤免疫疗法有哪些优势 在免疫疗法出现之前，传统肿瘤治疗手段，如放化疗方案都是针对快速生长的肿瘤细胞进行。它们的工作原理是，肿瘤细胞比正常细胞长得快。但是对那些长得比较慢的肿瘤细胞和长得比较快的正常细胞怎么办呢？所以，头发、胃肠道中那些代谢旺盛细胞、造血细胞等都会因为长得快而在放化疗方案中被误杀；而肿瘤组织中一种长速非常慢的肿瘤干细胞（休眠细胞），则对放化疗都不太敏感，成为日后复发的隐患。 随着对肿瘤发病机制认识的逐渐加深，我们知道肿瘤细胞中有一类驱动基因（可形象比喻为“驾驶员基因”）与癌症的发生密切相关，如果可将这些基因抑制住，那么肿瘤可被有效控制，于是靶向药应运而生。但是肿瘤致病原因非常复杂，不同患者之间存在个体差异，找到驱动基因难度较大，再加上肿瘤细胞内基因变异持续高频发生，能在较短时间内产生耐药。因此，使用靶向药物通常在9~15个月就会复发，只能换新的靶向药物。 免疫治疗还有另外一种思路，它的着眼点是正常细胞和肿瘤细胞的差异点。这些差异点只要能引起强烈免疫反应，就可成为免疫治疗靶点，而不局限在驱动基因范围内，因而选择面相对较宽。另外，即使肿瘤细胞发生继发性突变，只要原来的差异点保持不变，免疫治疗可持续发挥作用。由于能将藏在骨髓里或者隐秘部位，处于“休眠状态”的残留肿瘤细胞杀伤清除，因此肿瘤免疫治疗对降低手术、放化疗之后的复发率具有重要帮助。目前越来越多数据表明，许多患者能通过免疫治疗实现长期生存。 3生物治疗的前景怎样 以往，单纯免疫治疗的疗效一直被诟病。但近两年免疫治疗取得长足进步，部分单独免疫治疗的疗效已经远远超过放化疗。许多国际顶尖杂志纷纷刊登肿瘤免疫治疗的研究成果，国内外各大肿瘤领域的论坛与学术会议所关注的内容一半左右与肿瘤免疫治疗相关，肿瘤免疫治疗俨然成为热门领域，“免疫治疗+”的概念也随之出现，相信未来两三年间，免疫治疗将成为肿瘤的标准治疗方法。2013年8月，美国著名投资机构高盛分析师认为，八项可能改变世界的技术中癌症免疫疗法排名第二，预计到2025年有100亿~150亿美元的市场。但这仅仅是个开始，目前该疗法主要被用于晚期肿瘤患者治疗，但它将来可能像化疗一样，成为癌症治疗的一线方法。2014年花旗银行分析师认为，未来10年60%的癌症病人将用免疫治疗，在美国其产值将达到350亿美元。 4免疫治疗的“乱象”怎么看 一般来说，肿瘤免疫治疗一个疗程的费用在2万元~3万元，与放化疗相当。但目前我国对肿瘤免疫治疗还没有一个统一的标准，在不同省市的价格不一。已经有多个省份将免疫治疗纳入医保范围，如江苏、浙江、山东等，但也有个别省份连收费目录都没有纳入。另外，一些小公司与医院联合，开展非特异性的免疫细胞治疗，过分追求经济效益，而不注重疗效，导致免疫治疗在国内比较混乱。 相信国家卫生计生委会出台一个政策，把整个市场规范起来。其实任何一个科学进步，都会先有一个混沌期，这是因为科学的进步快于法规政策，但当政策规范后，将使老百姓获益良多。 5细胞免疫治疗在不断改进中 毋庸置疑，免疫治疗的巨大潜力值得各国学者深入研究和挖掘。我们团队也一直专注于这个领域的研究，目前已经建立了成熟的细胞免疫治疗临床应用体系，从2012年至今共对904名恶性肿瘤患者进行治疗，开展了16848次的回输治疗。在经过3个疗程以上治疗的408名患者中，45个月的随访期内，40.2%的患者至今存活，产生了良好的社会效益。下面以我们近期开发的三项比较重要的创新技术为例，让大家感受一下该领域的创新。 “玄铁剑”之新一代CAR-T 新一代CAR-T（nCAR-T）好比金庸笔下的玄铁剑。玄铁剑重剑无锋，杀伤力巨大，但因为重也不好控制。 CAR-T具有强大的杀伤力，能快速杀灭肿瘤细胞，有数据显示一个CAR-T细胞可以有效杀灭三千到一万个肿瘤细胞。但也正是因为其杀伤力太强，带来诸多安全性问题。CAR-T识别的是肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原，这些抗原并不是严格局限在肿瘤细胞上，其强大杀伤力有可能对少量表达这些抗原的正常细胞造成杀伤，造成脱靶效应。另外，CAR-T快速杀灭肿瘤细胞的同时，可通过瀑布效应产生大量炎性因子，引发细胞因子风暴。如果脱靶效应或细胞因子风暴不能得到有效控制，将危及患者生命。为此，科学家在CAR-T内加入自杀基因，希望在关键时刻能及时控制CAR-T的上述副作用。然而，自杀基因开启功能往往需要近一天的时间，而CAR-T的副作用非常急剧，不足以及时挽回患者生命。 我们开发的新一代CAR-T技术，引入一个独特的分子刹车系统，能够灵活控制CAR-T的杀伤作用，在几分钟内就将CAR-T细胞的攻击作用“关闭”，调控CAR-T特异杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞；同时，新一代CAR-T采用非病毒载体，更加安全有效。 “六脉神剑”之PNA-T PNA-T（精准细胞免疫治疗）类似于六脉神剑，要求通过自身的内力发挥威力，定位精确且杀伤力强。 肿瘤细胞通过突变不断产生新抗原，这些新抗原只存在于肿瘤细胞，而正常细胞内完全没有。通过获取针对该新抗原的特异性T细胞，可如六脉神剑一样，达到精准杀伤肿瘤细胞的目的。而持六脉神剑者，必需具备深厚的内力。为此，我们研发出一个新的树突状细胞（DC）激活方案，可使成熟DC分泌IL-12的能力提高735.1~6290.6倍，产生的活化T细胞IFN-γ表达量增加40.6~210.1倍，这个过程好比DC细胞将内力传授给T细胞，大幅提高了特异性T细胞的攻击力，达到有效杀灭肿瘤的目的。此外，我们还通过人工滋养细胞刺激的手段，进一步激活T细胞第二信号，增强T细胞的活力，使其杀伤力更加强大，回输体内后能在体内长期生存，更持续地发挥作用。 “倚天剑”之PIK-T PIK-T（多功能T细胞）就像金庸武学里的倚天剑。“倚天一出，谁与争锋”，其特点为锐不可当且里面藏有武学秘籍——九阴真经。 肿瘤细胞周边存在着抑制免疫的微环境，可使免疫细胞失去杀伤功能，甚至转变为肿瘤细胞的帮凶。PIK-T细胞具有双重杀伤作用，不仅具有细胞免疫功能，还能分泌抗体发挥体液免疫功能。在治疗中，PIK-T能一边靠自身的能力杀伤肿瘤细胞，还能通过分泌抗体，保护自己不受肿瘤微环境的不良干扰。同时，这些分泌的抗体又能激活肿瘤部位已经失去活性的免疫系统，调动更多的免疫细胞对抗肿瘤。这种理念之前也有人尝试开展，但遇到T细胞表达抗体过低的技术瓶颈。我们团队在T细胞表达全长抗体方面进行许多技术优化，克服了瓶颈问题，提高了细胞免疫治疗的疗效。来源：健康报 免责条款：以上分析、摘录不保证没有疏漏/瑕疵，非同意其观点，仅供参考，抉择自担！ |
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