耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平 编者按： 哈尔滨的张亭栋、和上海的王振义分别于 1970 和 1980年代发现治疗白血病的药物，在用传统化学方法治疗癌症方面做出瞩目的成就。近二十年来肿瘤治疗一个突飞猛进的发展是新型免疫治疗。目前，在这一领域，耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平教授做出了重要贡献，被一些人认为是诺奖程度的工作。当然，他的成就治病救人，远比诺奖重要。 2015年元旦，著名生物学家、美国科学院院士王晓东在一段新年感悟的文字里提到了比基因编辑更火的肿瘤免疫治疗，以及这一领域绕不开的人物——陈列平。 “如果我们对科学研究要有一衡量的尺度的话，那就是科学发现的影响力。”王晓东写道，陈列平的科学贡献，已经对大众触手可及。肿瘤免疫这个武器，使我们第一次在与癌症的战争中，看到了胜利的曙光。将会是人类战胜感染性疾病和心血管疾病之后，在健康领域的又一重大胜利。 陈列平在 1978 年文革结束后进入福建医学院读本科，后在协和医学院拿了硕士学位后去美国费城 Drexel大学读博士。这样的经历让王晓东说陈列平“更让我们有亲切感和认同感”。然而，这位有重大贡献工作的科学家长期以来并没有被大众甚至科学界看清楚。 2006 年， 陈列平的抗 PD-1/PD-L1抗体药物在美国开始了I期临床试验。两年之后，I期临床结果喜人，陈列平回国开展研究却遭冷遇，甚至直至2012年，抗 PD-1药物显示出对肿瘤治疗效果非常明显，陈列平回国组建团队寻求研究经费支持仍然铩羽而归。 在这段不长的新年感悟中，王晓东不惜笔墨介绍了陈列平的工作。1993 年，陈列平就在 Cell杂志上发表论文鼓吹通过调节免疫系统来治疗癌症。1999 年发现人源 PD-1 的配体，本世纪初就把通过抗 PD-1通路来抗癌的理论搞清楚了并在过去的几年身体力行推动 PD-1 在临床上的应用。PD-1通过特异的调高被肿瘤抑制住的病人自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞，比起化疗、放疗和靶向治疗，对肿瘤的长期疗效有着更好的效果。施贵宝和默沙东（美国两家大制药公司）据此研发的抗PD-1 的抗体药被批准使用治疗黑色素瘤。使这个原来平均生存期不到一年的恶性肿瘤，变的可控。 也许，正是在这样的意义上，我们更能理解陈列平在接受《知识分子》专访时自称是个“孤独的探索者”，并坚持“我不会成为一名主流科学家”。 文 | 叶水送 ●●● 英国小说家阿道司·赫胥黎（ Aldous Huxley）曾说过：“越伟大、越有独创精神的人越喜欢孤独。”不过对大多数学者来说，他们会将孤独拒之门外，并害怕被其他人孤立起来，能否进入主流学术圈被其视为学术成功与否的标准之一。自然而然，这些学者也甘愿在主流学术圈里埋没自己的天赋，亦步亦趋，一生鲜有独特的科学发现。 耶鲁大学教授、威廉·科利奖（ William B. Coley Award）得主陈列平却持有截然不同的观点，“我不会成为一名主流科学家，如果有人说我是主流科学家，我倒要好好反思，重新审视一下自己，因为成为所谓的‘主流’科学家意味着我发现新事物的能力已下降，所以当大家在做主流的科学研究时，我会另辟蹊径，设定新目标，寻找新的东西”。三十多年的学术生涯，是陈列平这一理念的生动诠释。他自称是个“孤独的探索者”，但乐在其中。 掀开肿瘤免疫治疗的新篇章 早在上世纪90年代，陈列平的实验室就揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子——PD-L1 受体，从而为抗PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。 高中时代的陈列平，是篮球田径的好手，他对体育运动的兴趣一直保持到现在。对数学的浓厚兴趣，曾一度让他理想成为“一名高中数学老师”，从没想过成为医生或从事医学研究。1977年恢复高考后，他从插队的农村考进福建医科大学学医，用他的话来说“这是意外"。 大学毕业之后， 陈列平做过一段时间的临床医生并考入北京协和医学院，研究免疫学。1986年他来美国攻读实验病理学博士学位和从事博士后研究，结业后并没有立即进入学术界，而是在制药公司百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)从事基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。 但 1997年，他面临着一个艰难的抉择：百时美施贵宝关闭了公司整个肿瘤免疫治疗研发部门，如果他选择留下，得放弃原先的研究，从事小分子药物的研发。当时肿瘤靶向药物的研发是肿瘤治疗的主流方向，如日中天，成为各大制药公司的宠儿，肿瘤免疫治疗的曙光暂未出现，被冷落一旁。 陈列平毅然离开了百时美施贵宝，到梅奥医疗中心(Mayo Clinic)建立一个新的实验室，之后又搬到约翰霍普金斯医学院(JohnsHopkins School ofMedicine)。在这段时间里，他的实验室终于揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子，从而为抗PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。 从免疫学诞生之日起，其就是一门基础理论和临床应用并行的科学。早在 20 世纪 50年代，科学家就发现人体的免疫系统可对生长的肿瘤产生反应，并可抑制其生长。这些反应具体表现是，在肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在（或浸润），并且在病人血液中也可分离到有能力杀死肿瘤的淋巴细胞。 然而令科学家困惑的是，这些免疫反应在绝大多数情况下无法扼制肿瘤生长。这就形成了一种奇特的现象： “你打你的，我长我的”，这种现象被称之为“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践也证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因，阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题，还和临床肿瘤治疗密切相关。因为当时肿瘤免疫逃逸的关键机制不清楚，免疫学的主流研究集中在用增强免疫反应的办法来克服肿瘤免疫逃逸，包括肿瘤疫苗、细胞因子、转输细胞治疗、去除调节淋巴细胞等。 上世纪90年代早期，陈列平就提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸关键分子的假设，并集中力量鉴定这类分子。1999 年到 2002年间，陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为 B7-H1（现在又称PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。他的实验室还和其他实验室共同发现 B7-H1(PD-L1) 通过结合 PD-1 对免疫细胞的激活起抑制作用。 根据这些发现，陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，发现其在小鼠模型中可抑制肿瘤生长，这为抗PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。受到这些发现的鼓舞，2006年，他在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验，由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。现在，PD-1/PD-L1抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。 孤独的科学探索者 “你要想在一个领域里有所成就，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想进入主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可有问题了。" 十余年弹指一挥间，夹杂着挫折、艰辛与成就，陈列平已是肿瘤免疫治疗领域的开路先锋。是何种动力在激励着他卓尔不群？陈列平回忆起 1989年博士即将毕业，他的导师 Frederick Earle Wheelock 曾对他讲过的一席话。 “Wheelock 教授对我说，一个领域的科学家，能独立思考、独立做出重大发现的只占5%，另外有5%是不合格的科学家，他们的思路有问题，随时可能被淘汰，而绝大多数的科学家属于中间的那部分，他们不断地跟踪前面 5%科学家做出的发现，但平时他们会打击两边的 5%，他们既瞧不起底下 5% 的科学家，又在大多数时候对前面 5%的科学家不屑一顾，因为这些科学家的新发现暂未出现。‘我知道你终有一天会独立研究，你如何选择：是前面的5%，中间的 90%，还是后面的5%？’” 尽管 20多年过去了，陈列平对这句话仍铭记于心。他认为，“要成为前面5%的科学家，需要毅力，对来自主流领域的冷嘲热讽、不支持、不予以奖励，要有良好的心态处之”。如今细数起来，他的研究经历也在诠释着前面5%的科学家会有哪些不同的境遇。 由于肿瘤疫苗在临床治疗的失败，该领域在 2000 年初处于低潮中。2006 年， 经过了多年的艰辛筹备，抗 PD-1/PD-L1抗体药物在美国开始了I期临床试验。两年之后，I期临床结果喜人，陈列平就回国，跟国内同行交流这方面的研究，但当时很多学者并没有听过这方面的研究，实际上也不关心。 |
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