ASCO：2016癌症治疗盘点--免疫治疗年度最具意义进展

来源：肿瘤资讯

美国ASCO 2016临床癌症进展报告对近几年癌症治疗和研究领域的顶级进展进行了总结，报告包括六个部分内容：癌症发生与治疗进展总结、年度最具现实意义的进展-免疫治疗、癌症预防进展、癌症整体治疗进展、患者治疗进展以及对未来的展望。其中有些进展已应用于临床并明显改善患者生存，另有一些进展为将来的研究指明了方向。肿瘤资讯对该报告进行了详细的总结，为大家一一呈现！

免疫治疗

2016年癌症进展报告中免疫治疗一枝独秀，短短几年内已有几种不同的免疫治疗从实验室进入临床。从最初在进展期黑色素瘤治疗中获得成功，到现在对许多类型癌症都显示了疗效，即便所有标准治疗都无效的肿瘤，免疫治疗也能阻止其生长，且副作用很小。

拟利用机体免疫系统对抗癌症源于一个世纪前，对癌症生物学和免疫系统的深刻理解促进了免疫治疗的发展。关于癌症免疫治疗的研究很多，目前有二种治疗策略正在研究中，一种是释放机体对癌症的自然免疫反应，另一种是帮助免疫系统发现并破坏癌症细胞。

1.免疫节点抑制剂：增加机体对癌症的免疫反应

活跃的免疫系统导致过度炎症反应，引发自身免疫疾病，机体通过免疫节点控制免疫反应强度和持续时间，减少对健康组织的损害。某些肿瘤能产生与免疫节点类似的分子，抑制机体对肿瘤的免疫反应，而免疫节点抑制剂能释放肿瘤对免疫系统的抑制，使免疫系统能攻击肿瘤、抑制其生长。这类治疗在很多类型癌症中都显示了疗效，如黑色素瘤和肺癌。

首个FDA批准的免疫节点抑制剂易普利姆玛能阻滞T细胞上的CTLA-4分子，增强免疫反应，攻击癌细胞。此外还有靶向PD-1的多种新药，此类药物能阻止癌症细胞与免疫细胞上的PD-1蛋白结合，增加抗肿瘤免疫反应，而且副作用较小。

2.黑色素瘤免疫治疗进展：不同治疗的比较与联合

至2014年底，3种能延长生存的节点抑制剂获得FDA批准治疗进展期黑色素瘤：易普利姆玛、纳武单抗和派姆布罗珠单抗，这些新药的有效性远远超越了传统黑色素瘤治疗。尽管可以延长生存，但总的说来进展期黑色素瘤仍是不可治愈。2015年有研究正在探讨3种治疗如何组合疗效更佳，以扩大其治疗获益。

易普利姆玛是CTLA-4免疫节点抑制剂，是首个可以延长黑色素瘤生存的免疫治疗，有证据显示PD-1节点抑制剂纳武单抗和派姆布罗珠单抗的有效性超过了易普利姆玛。一项III期研究显示派姆布罗珠单抗的1年生存率为68%或74%，而易普利姆玛只有58%。此外派姆布罗珠单抗的严重副反应如疲劳、腹泻、皮疹和结肠炎的发生率更低。

2014年一项III期研究显示进展期黑色素瘤接受纳武单抗治疗后，32%的肿瘤缩小，而标准化疗组只有11%的肿瘤缩小，据此FDA批准纳武单抗用于进展期黑色素瘤，这样易普利姆玛或易普利姆玛联合BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤有了新的治疗选择。当然需要更长时间随访明确纳武单抗能否延长进展期黑色素瘤生存。

纳武单抗严重的副反应包括胰酶/肝酶增高、贫血和疲劳，化疗副反应则多为血液学毒性，如白细胞减低和贫血，纳武单抗严重治疗副反应低于化疗。

更重要的是当肿瘤对一种类型节点抑制剂不再产生治疗反应时，仍有可能从另一种免疫节点抑制治疗中获益，而且联合免疫治疗可能是进展期黑色素瘤最有前景的治疗。研究显示免疫节点抑制剂联合治疗的效果非常显著，接受纳武单抗与易普利姆玛联合治疗的肿瘤缩小率是易普利姆玛单药治疗的6倍，分别为61% 和11%。

联合治疗控制肿瘤生长的时间也长于单药易普利姆玛，严重的副反应发生率如结肠炎、腹泻、肝酶增高在联合组发生率也更高。现FDA推准纳武单抗联合易普利姆玛治疗进展期无BRAF V600突变的黑色素瘤。

2015年另一项III期研究也报告了纳武单抗联合易普利姆玛治疗黑色素瘤的结果，该研究纳入了1000例既往未曾接受过治疗的进展期黑色素瘤，分别给予纳武单抗联合易普利姆玛、单药纳武单抗和单药易普利姆玛治疗，中位无进展生存分别为11.5个月和7个月、3个月。

副作用发生率与以往研究相似，联合组最高，由于联合治疗严重副反应发生率高，研究者正在探讨是否某种亚类患者可从联合治疗中获益最多，结果发现肿瘤表达更高水平PD-1时，单药纳武单抗与联合治疗获益相似，中位无进展生存14月；如果PD-L1表达水平低，则联合治疗获益大于单药纳武单抗治疗。如果该结果能得到证实，对患者选择治疗大有裨益。

3.肺癌的新治疗模式

至2015年，免疫治疗的范围已从黑色素瘤扩展至肺癌，临床试验也证实了PD-1或PD-L1免疫治疗的作用，同时还认识到哪些患者最可能获益于免疫治疗。肺癌是最常见的肿瘤，是癌症相关死亡首要原因，虽然进展期肺癌仍不可治愈，但靶向治疗如EGFR和ALK抑制剂能控制肺癌生长，但目前只有小部分有特殊遗传学异常者才能获益于靶向治疗。

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌形式，占所有肺癌85%。含铂化疗的中位生存只有10个月，一线治疗失败后多西他赛治疗只能轻度延长生存，而且化疗副作用让患者难以承受。大量研究数据表明免疫治疗控制进展期肺癌的时间更长，且副作用较小。

2015年3月FDA批准纳武单抗治疗含铂双药化疗后进展的肺鳞癌，根据一项临床试验结果，进展期肺鳞癌接受标准二线化疗和纳武单抗治疗，纳武单抗明显改善中位总生存，1年生存率几乎是化疗的2倍。

另一项随机研究显示纳武单抗对非鳞癌NSCLC也有治疗作用，与标准化疗相比，纳武单抗组患者中位生存延长，而且研究显示肿瘤高水平表达PD-L1时纳武单抗治疗获益更多。纳武单抗的耐受性优于多西他赛，治疗NSCLC时的毒副作用与治疗黑色素瘤时相似，有少量报道严重炎症反应累及肺脏、结肠和肾脏。2015年10月FDA批准纳武单抗治疗含铂化疗后进展的非鳞癌NSCLC。

免疫节点抑制剂不但对肺癌有治疗活性，更重要的是其治疗反应持续时间较长。例如一项早期临床研究纳入了进展期鳞癌和非鳞癌的NSCLC患者，2年和3年生存率分别为42%和27%。另一项研究中既往接受过治疗的NSCLC，经PD-1抑制剂派姆布罗珠单抗治疗后，中位生存12个月，20%肿瘤缩小，仍是PD-L1高表达者反应率更高，接近一半肿瘤缩小，无进展生存也更长。

2015年9月FDA批准派姆布罗珠单抗治疗进展期、PD-L1阳性、其它治疗进展后的NSCLC。早期研究报告显示纳武单抗和派姆布罗珠单抗一线治疗进展期NSCLC一样有效。

另一种新的免疫节点抑制剂艾特唑力单抗也显示了治疗NSCLC的前景，艾特唑力单抗通过阻滞肿瘤细胞上的PD-L1蛋白从而释放针对癌症的免疫反应。一项早期研究中接受艾特唑力单抗治疗患者的中位生存为12.6个月，而多西他赛治疗患者的中位生存只有 9.7个月。

其它研究显示肿瘤细胞高表达PD-L1以及免疫细胞水平较高时采用免疫治疗获益更多，中位生存可达15.5个月，而多西他赛只有11.1个月。相反PD-L1低表达者，艾特唑力单抗同多西他赛相比并不延长生存。艾特唑力单抗几乎没有严重的副反应，最常见的副反应是肺炎和肝酶增高。

2015年FDA批准艾特唑力单抗为突破性治疗，用于PD-L1阳性、含铂化疗进展的NSCLC，目前探讨艾特唑力单抗与化疗联合疗效的III期研究正在进行中。

免疫节点抑制剂的治疗机制是释放免疫系统对癌症的反应，这一点不同于NSCLC的标准治疗，这可能也解释了为什么免疫治疗较化疗或靶向治疗获益时间更长，免疫治疗作用在停止治疗后仍可持续。肺癌免疫治疗的进一步研究包括评估PD-1或 PD-L1阻滞治疗与化疗或靶向治疗联合或与其它免疫治疗联合时的治疗效果。

4.拓宽免疫节点抑制剂的治疗范围

早期研究报告显示靶向PD-1和PD-L1的免疫节点抑制剂不仅仅只对肺癌和黑色素瘤有效，对许多其它类型癌症也有效，更让人鼓舞的是免疫治疗对传统治疗耐药的许多肿瘤一样有效。

（1）膀胱癌

过去30年里进展期膀胱癌的治疗进展缓慢，患者多为老年，存在肾功能不全，通常无法耐受化疗，结局很差。研究显示PD-L1免疫节点抑制剂艾特唑力单抗能在数周内快速缩小膀胱癌，对高表达PD-L1和免疫细胞高水平的肿瘤疗效更佳，约50%的肿瘤缩小，中位治疗反应持续时间长于传统化疗。

最常见的不良反应是食欲减退和疲劳，约4%的患者出现严重副反应如虚弱和血液学异常。基于上述研究2014年FDA批准艾特唑力单抗突破性治疗，用于PD-L1阳性进展期膀胱癌。现有III期研究正在比较进展期膀胱癌采用艾特唑力单抗与化疗治疗。

（2）肾癌