抗癌之路，一场和新药的赛跑

在癌症中，肺癌患者数量全球第一。近年来针对肺癌的新药迭出，大大延长了患者的生存时间。面对新药，求而不得的癌症患者，都在用各自的方式为生命做最后的努力。

诊断

2011年7月20日，段先生的母亲被确诊为肺癌晚期，已经转移到骨头和脑。之前她一直腿疼，以为是走路过多所致，再加上以往患有骨质增生，并没有及时就医。再后来，肺也开始不舒服。县医院的诊断结果是肺结核，治疗了两个月之后疼痛益发严重。去省城检查，山西医科大学第一附属医院的诊断结果是肺癌。

医生和段先生谈话，说她母亲还能活三个月到半年时间。因肺癌早期无明显症状和特异性，导致很多人发现时已是中晚期。以往，晚期肺癌患者的中位生存期（表示只有50%的个体可以活过这个时间）只有14个月。亲戚朋友都劝他不要治了，不仅没用，还花钱找罪受。

“扪心自问，生我养我的人，能不给她治吗？”段先生毅然陪同母亲迈进了与癌症抗争的道路。

医生推荐先做化疗，一共8次。4次之后，母亲的身体状况一日不如一日，总是感冒、咳嗽，肿瘤的大小却没发生太多变化。他决定终止化疗，担心在癌细胞大举进攻之前，化疗药物更早地将62岁的母亲击垮。

之后，他在网上得知还有靶向药物可用，便让母亲在医院抽血做了基因检测，血液样本被送到了上海一家检测公司。

很多靶向药物在使用之前都需要做基因检测，因为癌症产生的原因是基因突变，靶向抗癌药所攻击的就是有特定突变的靶点。并非每个患者体内都有这样的突变，所以用药前进行基因检测，可以决定病人能否从靶向药物中获益。

2000年7月25日，在美国华特里德陆军医学中心接受治疗的一位肺癌患者，仍然坚持每天早上弹奏钢琴

基因检测一般需要穿刺获取肿瘤组织的样本，段先生的母亲在确诊时已经进行了一次穿刺，她不想再做第二次。穿刺是一个小手术，但是需要局部麻醉，再加上晚期肿瘤多处于破裂出血的高危状态，她还要冒着胸腔出血的风险。再三考虑之下，他们选择通过血液进行基因检测。

癌细胞在破裂和死亡时，会释放出循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤DNA是飘浮在血液中的基因组片段。细胞残骸一般由人体清道夫，比如巨噬细胞等进行清除，当肿瘤很大、细胞增殖很快时，清道夫细胞就应付不过来了。对血液中的肿瘤DNA进行检测和测序被称为“液体活检”，可以帮助人们通过血液得到全面的癌症信息。

“组织和液体活检的‘吻合度’极大取决于病人的分期以及是否接受过治疗。在晚期初诊病人（吻合度最高的人群）里，准确率可以达到90%以上。但是真实情况下，因为很多病人都是治疗后、病情进展后才来做液体活检的，所以敏感性就没那么高。”基因检测公司、广州燃石医学首席技术官揣少坤博士说。

“准确来讲，肿瘤中目前没有任何一种血液检测可以完全代替组织活检。对于初诊病人来说，组织活检依然是金标准。大量的数据显示，只有初诊的时候已是晚期，至少是中期，血液检测的敏感性才能接近组织检测的敏感性。对于早中期的病人来说，绝大多数血检的敏感性相对来说比组织检测稍低。”

20天后，段先生拿到了检测结果：EGFR（表皮生长因子受体）21外显子突变，这个结果给他们带来了希望。

肺癌患者根据细胞形态分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，约85%的患者都是非小细胞肺癌，EGFR21外显子突变是非小细胞肺癌中常见的一种突变。虽然每种癌症突变的数都有几十甚至几千种，但是通常有一个或者少数几个主要突变对肿瘤生长起着重要作用，能够控制病情的发展，被称为驱动基因。肺癌中最常见的驱动基因有三个，EGFR、KRAS和ALK突变。针对EGFR和ALK突变，近年来制药公司开发出了多个疗效不错的靶向药物，但是对于KRAS突变还没有取得太好的进展。

EGFR的中文名称叫做“表皮生长因子受体”，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，对表皮的生长非常重要，如果没有EGFR信号，皮肤受伤后就无法正常愈合。通常情况下，EGFR的作用时间很短，一旦使命完成就会被关闭。如果它由于各种原因产生突变，无法关闭，就开始无休止地刺激细胞生长，最终导致肺癌发生。

EGFR突变在不同人种中存在的比例有很大差别，白种人肺癌患者中发生率约为10%，亚裔人群约30%～40%。研究人员总结了肺癌中有EGFR突变的主流人群的特征：亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞肺腺癌。至于为什么这样一个人群有着相对较高的EGFR突变，广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙说：“没有人能解释这是什么原因引起来的。我们推测，中国人的EGFR基因可能是一个比较脆弱的基因，容易受到外界因素的影响。”

EGFR突变并非一种，有几十种亚型，其中最重要的EGFR突变包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。所谓L858R突变，也就是21外显子编码的第858个氨基酸产生了突变。

如果有这两种突变中的一种，就可以使用第一代EGFR靶向药物，其中最著名的药是阿斯利康制药公司的易瑞沙和罗氏制药的特罗凯，除此之外，还有国产靶向药物凯美纳。相比化疗来说，靶向药物的副作用小得多，主要是皮疹、腹泻、没有食欲等。

2012年12月25日，他们在医生的建议下开始服用易瑞沙，当时的价格是1.4万元一个月，对于工薪阶层来说根本吃不起。无奈之下，段先生选择了印度版的仿制药，价钱只是易瑞沙的二十分之一。服易瑞沙的前三个月，肿瘤缩小很明显，第四个月开始耐药，比他们的心理预期要快得多。

2013年5月5日，段先生开始让母亲服用特罗凯，或许是因为两种药物打击的靶点一致，吃了一个月也没有效果，母亲进入了对第一代靶向药物的耐药阶段。

服用第一代靶向药物的患者，很多人会在一年左右出现耐药性，癌细胞卷土重来，重新攻击病人的身体。

“研究人员对耐药的人群进行基因检测，发现这些原来突变的病人又产生了新的T790M突变，这个突变一旦出现就会对易瑞沙产生耐药，大概有60%的人会出现耐药。”吴一龙说。所谓的T790M突变，意思是EGFR蛋白的第790个氨基酸由T变成了M，导致第一代EGFR-TKI药物无法再有效攻击EGFR蛋白。癌细胞对药物产生耐药性，就像细菌对抗生素产生耐药性一样，都是细胞进化出了新的基因和功能，躲避药物对它的袭击。

2012年6月7日，段先生把靶向药物换成勃林格殷格翰公司的阿法替尼（Afatinib）。阿法替尼是第二代靶向药，它和第一代药物一样，能抑制两种主流的EGFR突变。第二代靶向药物虽然抑制新突变的能力更强，但是抑制正常EGFR突变的能力也比第一代药物更强，出现的副作用更大，患者没办法用到最佳的剂量和频率，因为根本受不了。这种情况下，患者使用的药物剂量就会偏低，没有办法摧枯拉朽地攻击肿瘤。吉林省肿瘤医院院长程颖说：“一开始我们对阿法替尼充满希望，以为它会超越一代药物，但是目前看来，效果几乎持平，并没有看到什么特别的差异。”

在抗癌药物研发的路上，研究人员一直面临一个困境，不仅要杀死癌细胞，还要尽量不影响正常细胞。就拿化疗药而言，简直是杀敌一万，自损三千，实在是无奈的选择。

英国制药公司葛兰素史克位于比利时的全球疫苗研发实验室。该公司在2007年9月接收了第一个肺癌病人志愿者参与肺癌疫苗试验

阿法替尼对段先生的母亲非常有效，即便副作用大了一点，在悉心护理下也可以忍受。为此，段先生推测母亲肯定产生了T790M突变。

事实上，使用阿法替尼之前也应该去做一次基因检测，看看有没有产生T790M突变。他们放弃了检测，在不知道是否有突变的情况下进行盲吃。

幸运之神终于降临，整整15个月没有耐药，用量从最初的每天75毫克增加到110毫克。这段时间是她生病以来状态最好的时光，精气神都好了起来，像正常人一样到处旅游，还能去爬山。此时，她住在重庆儿子家里，段先生带她认识了两位生存了10年的肺癌晚期患者，给了她莫大的心理支持。

2014年8月，阿法替尼耐药。

当时，第三代靶向药物AZD9291开始出现。临床研究显示，它对耐药患者有很好的治疗作用。这种药物直到2015年11月才在美国上市，化学名为奥希替尼，AZD9291是药品上市研发过程中使用的代号。

通过病友推荐，段先生从药贩子手里买到了原料药，每克700元。母亲之前服用的阿法替尼，也是同样渠道获得的原料药。

他不知道买到的淡黄色粉末是真是假，纯度多少，含有什么杂质。大部分病友凭借信任买药，他们相信那些卖假药、卖劣质药的药贩子，通过口碑相传后，会很快在患者群里无立足之地。

网上有各种各样的装药教程。买一台精确到0.001毫克的电子秤，小心翼翼地按比例称量原料药和淀粉、乳糖类辅料，装在密封袋里多次摇晃让原料药和辅料混合均匀，再分装成胶囊。配药也是有讲究的，比如阿法替尼原料药副作用很大，辅料要多加，达到1∶4；AZD9291副作用很小，原料药和辅料1∶1就可以。

因为怕孩子捣乱，他白天不敢装药，只能等孩子睡了再进行，经常装到很晚。他清晰地记得，第一次装1克阿法替尼，他花了四五个小时，后来一小时可以装3克，变成技术高手。最开始，母亲一天服用50毫克，在不损耗的情况下1克可以装20颗胶囊，后来用量增加到120毫克，1克只能装8颗。有病友和他交流说，大冬天装AZD9291装了4个小时，整得人汗流浃背。还有人提供经验，装胶囊时下面铺一张白纸接着，避免浪费。“金贵金贵，比黄金还贵，黄金才每克300多元。” 

母亲一开始不知道他装药，以为买的成品药。有天晚上，她起来上厕所，发现儿子在厨房装药，之后总和别人说他在拿她做实验。“但是病重的时候，她说着说着就哭了，说我太不容易。”段先生说。

在第一代靶向药物耐药的患者眼里，AZD9291无论如何要试一试。2013年，阿斯利康公司进行第一个AZD9291的临床试验，两年半时间就把药物推向了市场，打破了历史上最快的药物上市纪录。其间，AZD9291获得美国FDA“突破性药物”认定，以及“优先评审”的奖励。研究表明，对于有T790M基因突变的患者，AZD9291有效率达近70%。

但是癌症治疗中有着太多的不确定性，给段先生母子带来很高期望的AZD9291服用后4个月就耐药了，尽管它的平均耐药时间为11个月。在癌症面前，人类没有交白卷，但也没有考高分。新一代靶向药虽然解决了人们的燃眉之急，无奈耐药这一鬼魅仍然如影随形。

2015年初，段先生开始用靶向药物联合用药的方法来治疗母亲。

肺癌患者在网上聚集的“与癌共舞论坛”里有一名叫“憨豆精神”的抗癌明星，他们称其为“憨叔”。论坛对他的介绍如下：“他43岁得了肝病，54岁接受肝移植手术；57岁肺癌晚期并接受手术；62岁接受白内障手术；63岁接受冠状动脉支架手术；近十年的抗癌过程中率先以身试药，闯出一条抗癌的血路，并总结出经验教训，写下一篇篇心得体会，诫示后人。更答复了病友们上万条咨询，传播抗癌经验帮助他们走出癌症阴霾。”

憨叔是诸多肺癌患者的精神领袖，段先生的靶向药物联合疗法也是和他学的。“憨叔的办法不一定每个人都适用，但是他指导了很多人，靶向药物的作用等知识都是从他那里学到的。我们为什么会相信这种没有医学支持的治疗方法？因为没有更好的办法啊。靶向药物耐药后，你去找医生，医生只能建议再进行化疗。”段先生说。对于相当多晚期癌症患者而言，经常是晤面的医生越多，就越认识到他们一时半会儿是找不出对策的。如今的病人和家属逼近了医学的极限，在医生无法给出建议时，他们以身试药，根据各种用药原理，拿自己当小白鼠进行试验。

2015年1月20日，段先生采取AZD9291加易瑞沙的联合疗法，4个月后耐药。他分析母亲体内的EGFR突变和T790M突变已经被扫灭得差不多了，于是又考虑了另外一个突变靶点CMET，联合了Exelixis公司的卡博替尼（Cabozantinib)、诺华制药的INC280，一共吃了8个月。在单独服用AZD9291药粉期间的后期，段先生母亲的身体急转直下，骨转移疼痛日益加剧，联合卡博替尼使用后有所缓解。

2015年3～4月，段先生母亲在重庆第三军医大学附属医学医生的推荐下做了30次放疗，效果并不好。这个选择事后让他非常后悔，放疗后母亲的身体几乎垮了，骨转移疼痛难忍，几乎把所有的止疼药吃遍，药物剂量不断上调。母亲的精神似乎快要垮了。段先生一度总是考虑，所有的药都耐药后，究竟要怎么办？