HPV疫苗:从全球视角看中国市场放量—上

作者 乐晴智库精选

▌HPV感染普遍存在，疫苗预防安全有效

人乳头状瘤病毒(HumanPapillomavirus,HPVs)是一类环状双链DNA非包膜病毒，主要感染皮肤及粘膜上皮组织。目前，已鉴定出100余种HPV基因型，其中感染肛门及生殖器区域的HPV亚型约有40种。

根据致病性不同，HPV可以被分为高危型与低危型。99%宫颈癌、40%女阴癌、85%肛门癌及12-63%口咽癌与高危型HPV感染相关，其中85%以上感染有16/18型HPV。低危型HPV则主要诱发非恶性病变，其中90%生殖器疣与6/11型HPV感染有关。

HPV感染普遍存在，79%的普通人会在一生中感染至少一种HPV亚型，而首次HPV感染时间往往与首次性行为时间相近。

性传播是肛门和生殖器HPV传播的主要途径，母婴传播则会导致婴儿喉部感染、甚至呼吸道乳头瘤病。与普通人相比，滥交、男同性恋(MSM)及免疫缺陷患者的HPV感染风险更大。

人体感染HPV后，并不一定产生相应抗体。2006年澳大利亚一项血清学调查表明，只有24%女性和18%男性对6/11/16/18型HPV中的至少一种呈血清阳性。这意味着，感染HPV的女性中只有不足60%能够产生相应抗体，而男性产生HPV抗体的比例则更低。

宫颈癌是全球发病率排名第四、发展中国家致死率排名第二的女性癌症，每年新发病例达52.8万例。目前，宫颈癌与HPV持续感染的相关性研究最为透彻，HPV持续感染被认为是宫颈癌发生的前提。

HPV感染大多数会在12-24个月内自然消退，即一过性感染，只有3%-10%会保留下来。HPV感染首先导致宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)，若持续感染，则可能会进一步发展为宫颈癌。从HPV感染发展到宫颈癌癌变往往需要持续10-30年。

宫颈癌也是最早可预防的妇科癌症，可通过细胞学检查或HPV基因检测进行早期筛查。2006年HPV疫苗获批上市，HPV疫苗成为宫颈癌及其他HPV相关疾病预防的另一有效手段。

HPV疫苗通过基因重组技术生产，由特定亚型的病毒样颗粒(virus-likeparticle,VLP)组成。VLP不含有遗传物质，因此不能够复制，不存在致病性;但VLP与HPV具有相同的L1衣壳蛋白，因此同样可以诱导机体产生强免疫应答。

目前全球已上市的HPV疫苗有三种，分别为GSK2价HPV疫苗(Cervarix)、默沙东4价HPV疫苗(Gardasil)及9价HPV疫苗(Gardasil9)。其中，2价HPV疫苗仅适用于女性，4价和9价HPV疫苗还可以用于男性接种。

众多国际临床试验对HPV疫苗的有效性、安全性及保护期进行了评估，普遍认为HPV疫苗安全有效。

有效性:HPV疫苗的血清阳转率为97%-100%，抗体应答水平是自然感染的数倍，相应HPV持续感染保护率约85%-100%。

HPV疫苗对未感染个体的保护率更高，但依旧能够为既往感染者的其他未感染亚型提供保护。

HPV疫苗的青少年抗体应答水平高于成年人，因此多数国家的推荐接种年龄为11-13岁(早于首次性行为平均年龄)。HPV疫苗对相关癌症发病率的影响需要数十年时间才能显现，但目前已有部分研究表明HPV疫苗能够降低CIN及生殖器疣发病率。

安全性:HPV疫苗具有良好的安全性及耐受性，最普遍的副作用为注射部位疼痛，其次是肿胀、红疹以及系统性生理反应(头疼、发烧、疲劳、肌肉痛等)。部分媒体报道称，HPV疫苗会导致癫痫等严重副作用，但这些副作用均被证明与HPV疫苗接种没有必然因果关系。

保护期:目前HPV疫苗的免疫保护期尚不确定，但长期随访研究正在进行。根据现有临床数据，2价、4价和9价HPV疫苗对女性的保护期分别不短于9.4年、5年和4年。

HPV疫苗预防效果显著，但部分科学问题仍值得关注。

1)WHO将HPV持续感染作为临床终点，但持续感染并不等同于宫颈癌变，HPV疫苗对宫颈癌的真实预防有效性仍有待研究。

2)HPV疫苗只具有预防性，对已感染的HPV亚型没有明显效果，治疗性HPV疫苗将是后续研发的主要方向。

3)HPV疫苗仅上市11年时间，免疫保护期及是否需要加强免疫均有待确定。

4)HPV疫苗仅覆盖部分HPV亚型，大范围接种可能改变自然界中的HPV亚型分布比例，非覆盖高危亚型可能发展成为新的优势亚型。