沃森生物公告了其控股子公司嘉和生物药业有限公司（以下简称“嘉和生物”）自主创新研发的抗PD-1单抗产品“杰诺单抗注射液”向上海市食品药品监督管理局提出临床研究注册申请，并于近日获得了上海市食品药品监督管理局出具的《药品注册申请受理通知书》。现将有关此类未来重磅生物制药的有关背景资料分享给大家，以便于大家了解： 肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。PD-1(programmeddeath-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的,由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体,PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员[1,2]。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,是激活型T细胞的一种表面受体,PD-1有两个配体,分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,PD-L1与PD-1联接后,T细胞功能被抑制,不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号[3,4]。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合,阻断负向调控信号,使T细胞恢复活性,从而增强免疫应答。PD-1和PD-L1的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著。本文就PD-1/PD-L1抑制剂的现况及对不同肿瘤临床疗效的研究进展进行综述。 1 PD-1/PD-L1抑制剂的研究现况 1.1 pembrolizumab(Keytruda) pembrolizumab是一种高亲和力的结合PD-1的人源化IgG4-kappa抗体。美国食品药品管理局(FDA)批准pembrolizumab用于治疗晚期或无法手术切除的对其他药物无响应的黑色素瘤。一项单独使用治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期临床试验(KEYNOTE-001)结果表明,pembrolizumab的毒副反应常可被患者接受,3~5级不良事件率较低,晚期NSCLC患者对其耐受良好,肿瘤细胞高表达PD-L1患者的疗效改善明显[5]。目前FDA已批准用于治疗既往化疗或靶向治疗失败的非小细胞肺癌,是首个被批准用于非小细胞肺癌的免疫治疗药物,此外正在研发应用于30种以上的肿瘤治疗。 1.2 nivolumab(Opdivo) nivolumab是一种抗PD-1的单克隆药物,仅作为二线或三线治疗药物被研发出来。nivolumab现已被FDA批准用于鳞状细胞肺癌的二线治疗。有研究表明,pembrolizumab和nivolumab的治疗效果相近[6,7]。研究评估了PD-L1的表达,虽评分标准不同,但结果类似,PD-L1表达的患者疗效比较明显。目前nivolumab已在日本上市,适应证是黑色素瘤,而其在美国提交上市申请的适应证为非小细胞肺癌。此外,处于Ⅲ期临床试验中的适应证还包括肾细胞癌。 1.3其他 PD-L1抑制剂avelumab(MSB0010718C)是完全人源化的PD-L1IgG1抗体,其抑制PD-1与PD-L1的结合。早期研究提示其抗肿瘤机制还可能与抗体依赖的细胞介导的细胞毒性相关,可用于卵巢癌及胃癌的治疗[8,9]。目前avelumab还被用于尝试治疗多种实体瘤,尤其是非小细胞肺癌和Merkel细胞癌。MP-DL3280A(RG7446)是抗PD-L1的单克隆抗体,适用于PD-L1阳性患者。研究表明,在NSCLC患者中的总缓解率达到23%,在吸烟的患者中缓解率更高,此外在晚期三阴性乳腺癌中也表现出了持久的疗效[10,11]。durvalumab(MEDI4736)是一种PD-L1抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌处于Ⅲ期临床研究阶段;对黑色素瘤的治疗处于Ⅰ期临床研究阶段。一项Ⅰ期临床试验结果显示 |
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